Newark/ New Jersey doğumlu yönetmen, Tom Cruise'un meşhur filmi "Mission: Impossible" ve Nicolas Cage'in ünlü "Snake Eyes" filmi ile Hollywood'da kendine iyi bir yer yapar. Philadelphia'da büyüyen De Palma, gençliginde ilme olan büyük ilgisi nedeniyle National Science Fair'de iki defa ödül kazanır. Columbia Üniversitesi'nde fizik okurken, dramaya merak saran genç Brian, tiyatrolara katılır ve kısa metrajlı film yapabilmek için üniversiteden ayrılıp Sarah Lawrence College'in film bölümüne yazılır. İlk beyazperde filmi "The Wedding Party" de Robert De Niro ve Jill Clayburgh'a başrolleri veren yönetmen, bu filmin senaryosunu da kendi yazar.
1968'de yönettiği "Greetings" ve "Hi, Mom!"dan sonra "Get to Know Your Rabbit, Sisters, Phantom of the Paradise ve Obsession" i çeker. Stephen King'den uyarlama "Carrie" De Palma'nin Hollywood'da tutulmasını sağlayan ilk filmi olur. Filmde rol alan Sissy Spacek Oscar'a En İyi Aktris dalında, Piper Laurie'de En İyi Yardımcı Aktris dalında aday gösterilirler. "The Fury, Home Movies, Dressed to Kill"den sonra yönettiği "Blow Out"da John Travolta'ya, "Scarface" filminde de Al Pacino'ya başrolleri veren Brian, "Body Double" ve "Wise Guys"da da Danny De Vito ve Harvey Keitel'e rolleri verir.
"The Untouchables"da Kevin Costner ve Robert De Niro ve Sean Connery'i oynatan Brian, Sean Connery'nin Oscar kazanmasında büyük rol oynar. Yönetmenin bir diğer filmi "Casualties of War"da da Michael J. Fox ve Sean Penn, "Bonfire of the Vanities" filminde de Tom Hanks ve Bruce Willis rol alırlar.